Ratchet & Clank berättar historien om två osannolika hjältar och deras kamp för att stoppa en avskyvärd rymdvarelse vid namn Ordförande Drek från att förgöra alla planeter i Solana-galaxen. Ratchet är den sista av sitt slag - en dumdristig "Lombax" som har vuxit upp ensam på en öde planet utan någon familj. Clank är en minirobot med mer hjärna än muskler. När de stöter på ett farligt vapen som kan förstöra hela planeter, måste de slå sig samman med ett team av färgstarka hjältar, ”galaxens väktare” för att rädda galaxen. Längs vägen får de lära sig om hjältemod, vänskap och vikten av att upptäcka sin egen identitet.