LOST RIVER finder sted i en dystopisk og forladt by af samme navn. Her bor Billy (Christina Hendricks), en enlig mor, sammen med sine to sønner. Billy er arbejdsløs og har ikke penge nok til at beholde sit hus. I et desperat forsøg på at tjene penge forvildes hun ind i en makaber og mørk underverden, alt imens hendes 18-årige søn Bones (Iain De Caestecker) opdager en hemmelig vej, der fører til en undersøisk by. Både Billy og Bones tvinges efterhånden til at dykke dybt ind i hver deres mørke mysterier i et forsøg på at sikre familiens overlevelse.