Professor James Murray (Mel Gibson) påtog sig udfordringen med at skabe den mest omfattende ordbog, der nogensinde er blevet udarbejdet. Mens orddefinitionerne blev indsamlet, opdagede ordbogskomitéen, ledet af professor Murray, at én mand, dr. W.C. Minor (Sean Penn), havde indsendt mere end ti tusind ord. Da komitéen insisterede på at hædre ham for indsatsen, kom en chokerende sandhed for dagens lys: dr. Minor, som var veteran fra den amerikanske borgerkrig, var dømt for mord og befandt sig i en anstalt for sindssyge forbrydere. The Professor and the Madman er en ekstraordinær, sand fortælling om galskab, geni og besættelse.