Lost River foregår i et surrealistisk drømmelandskap i en forsvinnende by. Billy (Christina Hendricks), en enslig mor med sine to sønner bor her. Billy er arbeidsledige og har ikke nok penger til å beholde huset sitt. I et desperat forsøk på å tjene penger forvilles hun inn i en makaber og mørk underverden, mens hennes 18 år gamle sønn Bones (Iain De Caestecker) oppdager en hemmelig vei som fører til en undersjøisk by. Både Billy og Bones er tvunget til å dykke dypt inn i sine egne mørke hemmeligheter i et forsøk på å sikre familiens overlevelse.