Professor James Murray (Mel Gibson) tok utfordringen med å lage tidenes mest omfattende ordbok. Mens definisjonene hopet seg opp fastslo tilsynsutvalget, ledet av professor Murray, at en viss doktor W.C. Minor (Sean Penn) hadde sendt inn mer enn ti tusen ord. Når komiteen insisterer på å hedre ham, kommer en sjokkerende sannhet for dagen: Dr. Minor, en amerikansk borgerkrigsveteran, var en domfelt morder i forvaring på et asyl for sinnssyke forbrytere. The Professor and the Madman er en ekstraordinær sann fortelling om galskap, geni og besettelse.