10 år har gått og Sydney har endelig begynt å få livet sitt tilbake. Men det varer ikke særlig mye lenger, og i dette tiåret er det nye regler som gjelder.. Sidney Prescott (Neve Campbell) har kommet seg på beina siden sist og har bl.a. skrevet en selvhjelpsbok. Woodsboro er siste stopp på bokturnèen, og hun får et gledelig gjensyn med Sheriff Dewey (David Arquette) og Gale (Courteney Cox), som nå er gift. Hun treffer også sin kusine Jill (Emma Roberts) og sin tante Kate (Mary McDonnell). Dessverre får hennes tilstedeværelse også SKRIK-morderen til å dukke opp, noe som setter Sidney, Gale, Dewey, Jill og hele Woodsboro i stor fare.