Efter att ha flytt undan en översvämning hamnar katten Vincent och musen Maurice på ett museum. Här träffar Vincent ett tufft kattgäng som i åratal har vaktat museets värdefulla tavlor, och han måste gömma sin vän Maurice undan dem. Plötsligt anländer världens mest kända tavla Mona Lisa till museet, och vare sig katterna eller musen vet att en taveltjuv följer i dess spår. Nu måste Vincent uppbåda allt sitt mod för att lyckas rädda både mästerverket och Maurice.