Nolan (Paul Walker) anländer till ett sjukhus i New Orleans med sin gravida hustru Abigail, men vad som skulle bli deras lyckligaste dag vänder snart till ett inferno i fullt kaos och tragedi. Orkanen Katrina härjar i staden och sjukhuset tvingas till att evakuera. Medan Nolan vakar vid barnet som är i respirator, börjar en farlig kamp mot elavbrott, stigande flodvågor och inkräktare.