Tio år fram i tiden är Los Angeles en stad präglad av våldsamma upplopp och rekordhög kriminalitet. På det topphemliga privatsjukhuset Hotel Artemis jobbar den tuffa, orubbliga sjuksköterskan Jean (Jodie Foster) och hennes livvakt Everest (proffsbrottaren Dave Bautista från Guardians of the Galaxy-filmerna och Avengers: Infinity War). Här har de fullt upp med att rädda livet på stans värsta brottslingar. Bara medlemmar får vård och verksamheten har strikta regler: medför inga vapen, förolämpa aldrig personalen och sist men inte minst, döda inte andra patienter. Hotel Artemis förbudslista ignoreras på daglig basis.